PNAS：耶鲁研究者发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

人状瘤大肠杆菌（HPV）是以外宫颈癌、癌、口咽癌在内的几种肺癌的主要高血压，每年全世界有近30万妇女死于宫颈癌。尽管疫苗为预防性HPV病菌提供了精确的第一道防线，但它们不会预防性所有HPV亚M-的病菌，不具备一定在实践中，且目前也并从未各种并不一定诱导HPV病菌或传播的药物。因此，数据分析执法人员仍在再次寻找来犯该大肠杆菌的其他可选择。

在3月17日发表于PNAS上的一项取而代之数据分析之前，耶鲁大学肺癌之前心的数据分析执法人员证明一种可以解救HPV病菌的取而代之取而代之方法，他们合成了一种可以解救大肠杆菌病菌细胞会通路的抗原质。数据分析执法人员表示，这种取而代之方法可能时会终于不极少有助于化疗HPV，也有助于化疗其他大肠杆菌病菌 [1]。

图片来源：PNAS [1]

先前的数据分析表明，大肠杆菌粘贴须要大肠杆菌抗原质和细胞会抗原质彼此之间的不可或缺化学键。这些抗原质激活了病菌的许多方面，以外大肠杆菌基因组到粘贴位点的空运。

HPV是一种无外周DNA大肠杆菌，包涵有360个L1主要糖抗原抗原大分子和72个L2糖抗原抗原大分子。在HPV病菌之前，逆向囊馒头船运抗原retromer与大肠杆菌糖抗原抗原L2转化，并将离开的大肠杆菌粒子类群到同方向空运通路，空运到细胞会核，在那里大肠杆菌可以实现自我粘贴。

指派该数据分析的Daniel DiMaio博士团队先前已发掘出细胞会较厚抗原质的核心作用段落出奇的短。这些抗原质较厚细胞会膜极少须6个的氨基酸，而与retromer抗原转化极少须3个的氨基酸。

“我们预见可以合成一种短抗原质，使其足以较厚细胞会膜，转化retromer并解救病菌。我们决定为了让一下，”DiMaio说，“但他却的是，为了让的第一种抗原质就起作用了。”

总括，数据分析执法人员合成了一种包涵29个残基的抗原质，起名为P16/16 。该抗原质包包涵HPV16糖抗原抗原L2的retromer转化位点（retromer-bindingsite，RBS）和细胞会较厚抗原质（cell-penetratingpeptide，CPP）（右图A）。他们将P16/16加入到从未受病菌的HeLa细胞会（人宫颈癌细胞会）酵母菌之前，发掘出这些抗原质离开了细胞会质并与retromer转化（右图B）。接着用HPV16假大肠杆菌病菌HeLa细胞会时，大肠杆菌就不能再与retromer转化并离开内体，因为retromer被抗原质转化，病菌就被受阻了。

A：（顶部）带有野生M-CPP段落（橙色）和RBS（深蓝色）的L2抗原质氨基酸。CPP或RBS基因抗原质之前的替换以蓝色辨识。B：将从未病菌的HeLa细胞会与P16/16孵卵3小时后染色。橙色标记Retromer一段距离，深蓝色标记P16/16一段距离。重叠的信号在分拆图谱之前为黄色，细胞会核呈蓝色。（图片来源：PNAS [1]）

测试结果还辨识，P16/16能引起病菌的剂量依赖性减少（右图）。此外，该抗原质也能有效诱导HPV18和HPV5 假大肠杆菌的病菌。这两种大肠杆菌是已知依赖于retromer的其他HPV并不一定，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌M-HPV，病菌生殖器黏膜，而HPV5是一种与皮肤疣和肺癌具体的分化M-HPV。

图片来源：PNAS [1]

接下来的测试发掘出，这种大肠杆菌病菌诱导作用即使在P16/16被去除后仍然存在 。“事实上我们不告诉抗原质的活性有多长，但这种受阻作用可能时会是其会的。大肠杆菌似乎也从细胞会之前消失了。细胞会有某种方式为可以察觉到病菌并从未正常透过，因此它可以清除大肠杆菌。”DiMaio解释道。

假定，如果离开的大肠杆菌不与retromer转化，细胞会就不具备清除侵入大肠杆菌的机制，意味着在这一步短暂的诱导时会不可逆的受阻大肠杆菌病菌。

在与威斯康星大学的同事透过的后续体内测试之前，数据分析执法人员发掘出P16/16也能诱导小鼠的HPV病菌。这表明P16/16在雌性小鼠生殖道之前并从未失活，并且能够离开该组织起来之前反对HPV病菌的基底角朊细胞会。

终于则有，无论是细胞会测试还是小鼠测试，P16/16均从未辨识明显的口服。

总结来说，这项数据分析得出结论了retromer激活的同方向HPV侵入细胞会的机制，并验证了抗原质大肠杆菌船运作为抗大肠杆菌靶点的可行性。

由于retromer还与其他大肠杆菌（病口服大肠杆菌、流感大肠杆菌、腺具体大肠杆菌、艾滋病大肠杆菌等）病菌有关，该数据分析之前合成的抗原质P16/16和其他靶向retromer的大分子也可能时会影响这些大肠杆菌的病菌。

尽管在化疗上使用抗原质存在挑战，但断定一种更为严重干扰且必须的抗原质抗原质彼此之间化学键，可能时会时会激励开发设计更多受阻这种化学键的药物。基于此战略的取而代之方法可能时会时会适用于多种大肠杆菌。

具体论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117